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调查研究    
烟台市药品生产企业年度质量状况及风险因素评估
信息来源:药品生产监管科 发布时间:2015-05-11 【打印本稿】  【放大文字】  【缩小文字】  【关闭】

2013年,全市药品生产企业生产活动整体向好,全年未发生药品质量事故。药品生产环节,省、市药检所抽检合格率为100%。全市2013年生产的产品,在全国市场抽检中未发现不合格产品,中药饮片增重、染色、掺杂等专项抽检合格率为100%。我市26家企业参加省局组织的全省药品生产企业检验能力评估,检验结果满意率为100%。全市药品生产行业持续稳定增长,企业利润较上年增长34%,纳税额增长37%,生物医药产业园区建设突飞猛进,技术支撑持续加强,科技创新成果显著,企业转型升级初见成效,质量意识、风险意识及创新意识普遍增强,为药品源头质量安全提供了有效保障。

一、全市药品生产企业总体概况

1.全市现有药品生产企业38家,35家企业拥有药品批准文号共计779个(3家企业无文号),其中芝罘区、开发区、福山区、莱山区、蓬莱市、莱阳市、莱州市企业数量较多,海阳市、长岛县无药品生产企业。生物制品企业2家共有6个批准文号。化学药品生产企业21家,其中19家企业拥有化学药品批准文号521个(含8个企业拥有化学原料药文号43个),2家无文号。中药生产企业24家,22家企业拥有中药批准文号246个,一家中药饮片生产企业及一家制剂企业无文号。药用辅料生产企业4个,拥有批准文号4个,其中有3家专营滑石粉。医用氧气生产企业4家,有5个批准文号。

2.全市注射剂生产企业9家,拥有注射剂品种批准文号222个,分布在芝罘区、莱山区、开发区、牟平区、蓬莱市、莱阳市6个县市区,目前已完成处方工艺核查的品种166个。

3、全市有基本药物生产企业19家,其中国家基本药物生产企业19家,山东省增补基本药物生产企业16家。拥有基本药物品种批准文号268个,其中国家基本药物品种批准文号167个,93个品种;山东省增补基本药物品种批准文号89个,36个品种;外省增补基本药物品种批准文号12个,7个品种。全市基本药物涉及13个剂型(片剂、颗粒剂、胶囊剂、酊剂、丸剂、散剂、气雾剂、合剂、煎膏剂、糖浆剂、乳膏剂、小容量注射剂、冻干粉针剂);国家基药涉及剂型数有11个,分别为片剂、颗粒剂、胶囊剂、酊剂、丸剂、散剂、气雾剂、合剂、煎膏剂、小容量注射剂、冻干粉针剂;山东省增补品种剂型8个,分别为片剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、煎膏剂、糖浆剂、乳膏剂、小容量注射剂、冻干粉针剂;外省增补品种剂型2个,分别为小容量注射剂和冻干粉针剂。现完成处方工艺核查品种批准文号200个。

二、产品质量回顾

全市范围内大部分企业已经通过产品质量年度回顾分析报告确定产品生产工艺稳定可靠性,寻求原辅料成品现行质量标准的适用性,及时发现、预测不良趋势,确定成品及工艺改进方向,确保产品质量持续稳定提高。全市药品生产企业提交的产品年度质量回顾报告显示,全市药品生产企业(不含辅料生产企业)本年度共批准放行产品10458批,包括中药饮片212批,医用氧1167批;无菌制剂2834批,含生物制品39批、外用无菌气雾剂11批,其余为注射剂;非无菌制剂6543;原料药1079批;经出厂检验均符合预定用途和注册标准。各企业年度内新增66家供应商,淘汰37家供应商,依法进行了审计、变更。年度发生偏差426起,涵盖人员操作、设备因素、物料原因、环境因素等方面。其中严重及主要偏差18起,约占全部偏差的4%,采取纠正/预防措施并对效果进行了评估,现已关闭偏差411起,约占96%,其中严重及主要偏差全部关闭。全年发生OOS120起,均按照规定进行了调查并根据调查结果启动了CAPA,达到了预期效果。提出变更469项,关闭367项,约占78%。产品稳定性考察结果的监测数据波动趋势基本平稳。年度没有因质量原因造成的退货、投诉、召回。主动实施产品回收584,均系由运输原因(挤压,包装破损)和商业原因(招标退货、滞销、近效期)造成。各企业对相关设备设施,如空气净化系统、压缩空气系统、水系统、生产设备、检验仪器等,按规定对确认验证保养情况进行了回顾分析。全年委托生产734批,均按规定进行了检验和放行。全市企业共有质量检验和保证人员逾600人,配备有包括核磁共振、原子吸收、各类色谱仪等在内的检验检测仪器千余台,并拟新购进气质联用等大型检测仪器,基本可以满足检验需求,委托检验严格按规定备案,共有24个委托检验项目,检验结果及记录的准确性、及时性均满足要求。各企业根据年度培训计划,围绕法律法规、GMP及岗位技能对员工进行了相关培训,提高法律意识、业务素质和操作技能。通过质量回顾分析,基本可以确认各企业产品工艺稳定可靠,原辅料、成品质量标准适用,各种检验数据趋势波动稳定。各企业针对自身情况进行了年度自检,并对偏差、变更、供应商管理、验证等方面提出纠正预防措施。

三、安全风险等级与防范措施

根据《烟台市药品生产企业诚信管理办法》和《山东省药品生产日常监督管理办法》,本年度评定范围为我市在产药品制剂和原料药生产企业26家。未评定单位主要为县(市区)监管的企业8家,其中氧气生产企业4家,中药饮片生产企业1家,辅料生产企业3家,以及没有生产品种文号和常年不生产的企业4家。(包括中鑫中泰(莱阳)纳米基因生物技术有限公司,烟台万润药业有限公司,烟台康达中药饮片有限公司和烟台瑞东科技发展有限公司)。根据日常监督检查、专项检查、跟踪检查、认证检查、工艺核查及企业自律、自查和发展情况,经分析评估。确定本年度诚信(风险)等级,A4个,B8个,C10个,D4个。(注:风险等级由AD,风险依次升高。)

存在的主要风险因素有以下三个方面:

一是企业的主体责任难以落实到位。部分企业效益不好,企业生产时断时续,管理不规范,高管及生产、质量管理人员、一线生产工人不稳定,原辅料、包装材料采购、检验把关不严、生产过程中GMP的有关要求难以执行到位,产品销售积压易造成过期失效;效益好的企业,生产任务紧,加班加点多,原辅料更换频繁,使生产过程中清洁、消毒、监测频次加大,生产、质量管理的各个环节高速运转,规定程序难以完成,给产品质量带来风险,个别企业法定代人和主要负责人的法律意识淡薄、诚信意识缺失、趋利思想严重是药品质量安全的最大风险。二是外部大环境带来的风险。中药材、中药饮片市场较乱,掺杂使假情况时有发生,企业防不胜防,药品招标价格竞争激烈仍然是影响药品质量的重要因素,在产品的下游,药品经营和使用单位不按照药品规定的条件贮存和运输药品,导致药品在市场终端抽检不合格。三是来自大监管部门的风险。监管人员少、任务重的问题比较突出,基层监管人员专业知识、检查经验不足,日常监督检查的方式方法、监管作风和监管力度的缺陷也带来一定风险。

四、产业发展情况

全市药品生产企业2013年度完成工业产值131亿元,比上年度(126亿元)增长4.0%;利润17.5亿元,比上年度(13亿元)增长34.6%;上缴税金13.3亿元,比上年度(9.7亿元)增长37.1%

全市药品生产企业新药创新园区建设和新厂房改造进展顺利。山东国际生物科技园预计7-8年全部完成建设,现已有30多家生物医药科技公司入驻,中科院上海药物所烟台分所筹建工作顺利开展。绿叶制药产业园一期工程投资额6.5亿元人民币,建筑面积130596平方米;已完成三条生产线(车间)建设并全部通过新版GMP证书,生产范围为冻干粉针剂、小容量注射剂,年预计销售额2亿元人民币,预计2014年建成全部四条生产线,建成后产值约10亿元。石药百克二期完成征地300亩,拟投资3.2亿元,将集团生物技术研究所搬迁至烟台,搭建生物制药技术平台,目前研究所正处于研发阶段的其他生物制药新品种(包括重大传染病疫苗、抗肿瘤药物以及重大疾病抗体)将陆续在这里实现产业化开发和转化;三期投资17.9亿元完成包括多肽类药物冷链在内的医药物流,建成集研发、中试、生产、物流以及营销服务等功能完善的生物产业基地建设。公司三期规划全部达产后,年可实现销售收入50亿元,实现利税20.8亿元,将成为国内规模最大、技术水平最为先进的生物制药基地。渤海新工业园位于莱山区,占地481亩,主要生产品种有中药制剂、生物制药、医疗器械、药物研发等,全部达产后预计销售额达60亿元。烟台北方制药有限公司利用烟台东诚生化股份有限公司上市募投资金投资建设,计划总投资6.5亿元,全部建成投产后预计年营业收入18亿元;现已完成投资1.8亿元,建成1条冻干粉针剂生产线。烟台荣昌制药股份有限公司生物新药创制联合平台及开发基地的生物研发厂房及生产线和中药制剂车间、生产线正在建设,该车间投资约5亿元,规划面积400亩,建筑面积约65000平米,将来主要生产品种为中药制剂及泰爱,产品上市后预计年销售额为21亿元人民币。蓬莱诺康公司于2011年开始在蓬莱市开发区规划建设新厂区,投资总额4亿元人民币,于2013年通过新版GMP认证,预计公司年产值将达到近10亿元人民币,利税过亿元。只楚药业新建制剂车间,投资额5000万元,用于生产小容量注射剂和冻干粉针剂,现已完成建设,计划2014年第一季度通过新版GMP认证。东诚生化新肝素钠车间,目前正在设计阶段,预计投资1.38亿元,主要生产精品肝素钠和低分子肝素钠。万润药业年内完成对威海生原药业有限公司的收购,并投资8000万元在烟台开发区大季家工业园内兴建了口服固体制剂车间,预增加硬胶囊剂、片剂生产范围。2013年,全市12家次企业通过新版GMP认证。

全市药品生产企业中拥有一批产值/销售额过亿元的优势产品(11个):东诚生化肝素钠年销售额超5亿元;只楚药业硫酸庆大霉素原料药,年销售额3亿元,其中出口达2200万美元;先声麦得津恩度的产值达到4亿元;诺康药业注射用血凝酶(巴曲亭)年销售额近3亿元,在国内同类产品的市场占有率第一;绿叶制药的七叶皂苷钠销售额4亿元,还原性谷胱甘肽销售额2.7亿元;渤海制药润肺膏、通痹胶囊和通痹片销售额分别达到2.1亿元、3.5亿元和1.4亿元;天正药业国家基本药物防风通圣颗粒销售近1亿元;荣昌制药肛泰系列产品产值也达到1亿元。

全市在研的产品共101个品种,201307月,荣昌生物研发的一类新生物制品泰爱获得Ⅱ、Ⅲ期临床批件,适应症为类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮,目前正在进行Ⅱ期临床双盲试验,评价其有效性,此外还有4个生物一类新药在临床前研究;石药百克研发的一类生物新药重组胰高血糖素样肽-1受体激动剂注射液正在进行Ⅲ期临床研究,用于糖尿病的治疗;绿叶制药研发10余年的三个缓释脂质体新药和另一新药在去年获得临床批件,正在进行临床研究,其中注射用罗替戈汀缓释微球还获得了FDA临床批件,另有两个缓释品种已经申报临床,1.1类新药盐酸安舒法辛缓释片及原料今年已获临床批件,另一1.1类新药酒石酸艾格列汀片和1.2类新药注射用丹参素钠及对应原料已申报临床;先声麦得津研发的一类新生物制品“注射用人源化抗VEGF单克隆抗体”、只楚药业研发的中药六类新药五味痔疮胶囊、北方制药3.2类新药盐酸氨基葡萄糖硫酸软骨素片也已获得Ⅰ期临床试验批件。

五、科技创新和知识产权情况

全市药品生产企业中有国家火炬高新技术企业4个(绿叶、麦得津、荣昌、东诚),省级高新技术企业5国家综合性新药研发技术大平台示范企业4个(绿叶、麦得津、荣昌、渤海)。设有国家重点实验室1个(绿叶长效和靶向制剂国家重点实验室),博士后流动站2个(绿叶、荣昌),国家认定企业技术中心1个(绿叶),省级企业技术中心2个(麦得津、东诚),山东省工程技术研究中心6个。4个山东省中药现代化科技示范企业(荣昌、天正、只楚、渤海);1个中华老字号企业(中亚)。全市拥有国家秘密技术品种2个,中药保护品种3个,累计取得新药证书89个,其中一类新药证书3个。中国专利山东明星企业3个,全国企事业知识产权示范企业1,全市累计申报专利507项,其中国外106项,获得授权260项,其中国外34项。拥有中国驰名商标4;拥有商标共224个,其中山东省著名商标11山东省名牌产品2个品种6个规格,山东省非物质文化遗产称号1个(龙口新世纪柳条膏)。先声麦得津恩度发明专利获得第十届中国专利金奖。绿叶制药医药技术创新体系(企业科技创新)获得山东省科技进步一等奖,绿叶制药被工信部认定为“国家技术创新示范企业”。

2013年,我市监管部门和药品生产企业持续加强对产品质量和风险因素的重点关注,整个药品生产行业保持良好发展态势,但仍然面临着一些困难和挑战,与先进地区相比还有一定的差距,在保证药品质量及降低产品风险的基础上做大做强我市医药产业任重而道远。今后我们将坚持监帮促相结合的方针,积极引导企业抓住机遇,突破发展,提高质量管理水平和核心竞争力,同时加强对外合作,取长补短,有力促进全市生物医药产业的加快发展。

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